A déli származású színész gyermekként meglehetősen visszahúzódó és magányos volt. A család szüntelen költözködése, kedvenc nagyapja halála, majd szülei válása odáig vezettek, hogy a kis Johnny a kábítószerek felé fordult, és otthagyta a középiskolát is. A gödörből a zene iránti lelkesedése juttatta ki, és miután gitárosként bekerült egy zenekarba, egy alkalommal még Iggy Pop előtt is felléphetett. Amikor azonban a siker reményében Los Angelesbe költöztek, a banda széthullott, és Johnny rockzenei karrierjének hamar vége szakadt.
Első felesége mutatta be a még szintén kevéssé ismert Nicolas Cagenek, aki beajánlotta őt a Rémálom az Elm utcában című klasszikus horror stábjába: Depp egy mellékszerepet játszott a filmben. A színiiskola elvégzése után azonban hamar elege lett a pehelysúlyú szerepekből, inkább olyan filmekben vállalt volna közreműködést, mint Oliver Stone A szakasza, amelyben Charlie Sheen és Willem Dafoe partnereként kapott is egy kisebb szerepet. Nem csoda tehát, hogy csak ügynöke hosszas rábeszélésére fogadta el a 21 Jump Street című TV-sorozat egyik szerepét, azzal a feltétellel, hogy mindössze egy szezont húz le a televíziónál. És aggodalma beigazolódott: a sorozat óriási sikere nyomán az egy szezonból három lett, s Johhny Depp Amerika legújabb tinibálványává vált.
Hogy a fenti szerep nincs kifejezetten ínyére, következő filmjeivel, az öniróniától nem mentes Cry Babyvel és Tim Burton bizarr hangulatú meséjével, az Ollókezű Edwarddal rögtön ki is nyilvánította. Ugyanakkor a magánéletét kísérő élénk érdeklődés nagyban megnehezítette azt a törekvését, hogy komoly színészként próbáljon érvényesülni. Botrányokból pedig volt bőven: hol paparazzikkal verekedett, hol egy szállodai szobát tört össze, hol zűrös párkapcsolatai (többek között Wynona Ryderrel és Kate Moss-szal) révén került a címlapra, de a legnagyobb botrány abból született, amikor legjobb barátja, River Phoenix drogtúladagolás következtében Depp klubja előtt lelte halálát.
Johnny Depp mára Hollywood azon kevés elismert sztárja közé verekedte magát, akik minden filmjükkel az igényességet képviselik, legyen az európai rendező független produkciója (Arizonai álmodozók), drogos kult-regény filmadaptációja (Félelem és reszketés Las Vegasban), sztárokkal telitűzdelt non-fiction gengsztertörténet (Fedőneve: Donnie Brasco), vagy sötét atmoszférájú klasszikus horror (Az Álmosvölgy legendája). 2003-ban egy könnyed kalandfilmmel bővítette repertoárját: a Karib-tenger kalózai – A Fekete Gyöngy átka című családi moziban az általa megformált figurákra oly jellemző depresszív karakterjegyeket megtartva, de azokat humorral vegyítve alakította Jack Sparrow kalózkapitányt.
Pályája elismeréseképpen 1999-ben tiszteletbeli Cesar-díjat kapott a Francia Filmakadémiától. Johnny Depp felesége Vanessa Paradis színésznő, aki 1999-ben gyermekkel ajándékozta meg, második közös gyermekük, Jack 2002-ben született.